Puhdilla koronaa vastaan: katsaus COVID-19 pikakaistan tuloksiin

COVID-19-pikakaistalle valittiin yhteensä 15 tutkimushanketta. Näissä hankkeissa on tutkittu viruksen leviämistä ilmateitse, etsitty tapoja estää viruksen kopioituminen, haettu mahdollisia lääkeaineita virtuaaliseulonnalla, tutkittu virusmutaatiota ja tunnistettu virusvariantteja sekvensoinnin avulla. Käytännössä lähes kaikki suomalaisista potilaista määritetyt tuhannet koronavirukset on luokiteltu Puhti-supertietokoneessa.

COVID-19-pikakaista avattiin käyttöön maaliskuussa 2020 ja pikakaistan käyttöön varattiin alun perin kolmannes supertietokone Puhdin kapasiteetista. Vuositasolla mitattuna pikakaistan käyttö jäi huomattavasti pienemmäksi.

Tälle tutkimukselle varattu resurssi oli kuitenkin varsin merkittävä, sillä pikakaistan alkuaikoina Puhti oli CSC:n ainoa käytössä oleva supertietokone ja pikakaistan laskentaresurssien käyttö oli suurinta ennen Mahdin käyttöönottoa. Mahdin avajaisten piti alun perin olla huhtikuun lopussa, mutta monien teknisten vaikeuksien vuoksi käyttöönotto viivästyi kolmella kuukaudella ja Mahdin laskentateho saatiin tutkijoiden käyttöön vasta elokuun lopuilla 2020.

Käyttö oli suurinta ennen juhannusta

CSC:n käyttötilastossa näkyi ensimmäiset merkit COVID-19 pikakaistan laskennasta maaliskuun lopussa ja käyttö jatkui maltillisena huhtikuun puoleen väliin saakka. Raskas laskenta alkoi huhtikuu 15. päivän jälkeen ja muutamana päivänä huhtikuussa pikakaista käytti jopa 2/3 Puhdin laskentaytimistä.

Pikakaistan resurssienkäyttö jatkui runsaana juhannukseen saakka ja jatkui kesän yli pienempänä. Syyskuun alkupuolella näkyy yksi käyttöpiikki, mutta pääosin käyttö hiipui vuoden loppuun mennessä. Osasyynä voi olla Mahdin käyttöönotto 26.8.2020, mikä moninkertaisti CSC:n suurteholaskennan resurssit ja poisti tarvetta erityiselle COVID-19-pikakaistalle. Yhteensä COVID-19-pikakaistalle valitut hankkeet käyttivät vuoden 2020 aikana 26 367 453 laskutusyksikköä, mikä oli 5,42 % Puhdin kokonaiskäytöstä.

Viruksen leviäminen ilmateitse

COVID-19 vastaisen taistelun eturintamassa ollut ensihoidon ja päivystyksen ylilääkäri Janne Kuusela (Etelä-Savon sosiaali- ja terveyspalvelujen kuntayhtymä Essote) otti yhteyttä CSC:hen. Hän kaipasi tutkittua tietoa viruksen leviämisestä ja suojautumisesta. Erityisenä mielenkiinnon kohteena oli viruksen leviäminen ilmateitse.

CSC:n Peter Råback tunnisti tässä virtauslaskentatehtävän ja otti yhteyttä Aalto-yliopiston apulaisprofessori Ville Vuoriseen. Vuorinen on mallintanut turbulenttisia virtauksia ja hänellä on erinomainen tausta ysköspisaroiden etenemisen analysointiin. Vuorinen innostui ja muodosti jo seuraavana päivänä monitieteellisen ryhmän ongelman tutkimiseen.

CSC:n resurssienjakoryhmä Juha Fagerholmin johdolla myönsi Ville Vuorisen hakemukselle pikavauhdilla kaksi miljoonaa laskentayksikköä. Kolmantena työpäivänä Kuuselan yhteydenotosta Ville Ahlgrenin tekemien jonojärjestelyiden avulla COVID-19-työt saatiin ajoon ja ensimmäiset laskut oli laskettu Puhdilla.

– Tuskin koskaan on ideasta päädytty näin nopeasti tämän kokoluokan laskentaprojektiin. Virtauslaskentayhteisö ei empinyt hetkeäkään, kun heidän osaamiselleen tuli käyttöä. CSC:n rooli oli olla katalyytti ja mahdollistaja – tutkijoilla on nyt erinomaiset puitteet työnsä tekemiseen, Peter Råback kertoi.

Ville Vuorisen kokoama ryhmä tutki miten ihmisen hengitysteistä yskiessä, aivastaessa tai puhuessa poistuvat äärimmäisen pienet pisarat kulkeutuvat ilmavirran mukana ja millaisia hiukkasmääriä julkisissa tiloissa kulkeva ja oleskeleva ihminen voi kohdata.

Mallinnuksissa selvisi, että koronavirusta kantavan henkilön yskäisy nosti lähiympäristön hiukkaspitoisuuden niin korkeaksi, että riski voimakkaalle altistumiselle oli merkittävä vielä noin neljän metrin päässä yskäisijästä ja riski säilyi merkittävänä jopa minuuttien ajan.

Tutkimuksessa mukana oli kymmeniä tutkijoita virtausfyysikoista virusopin, lääketieteellisen tekniikan ja infektiotautien asiantuntijoihin.

Aalto-yliopiston, VTT:n ja Ilmatieteen laitoksen tutkijat tekivät 3D-mallinnuksia, hyödyntäen kukin omaa erikoisosaamistaan. Helsingin yliopiston virusopin ja tartuntatautien asiantuntijoiden tehtävänä on tulkita, mitä mallinnukset merkitsevät koronavirustatartuntojen kannalta. Tutkijaryhmä toimi vuorovaikutuksessa Essoten lääkäreiden sekä THL:n infektiotautien asiantuntijoiden kanssa.

– Tutkimustulokset julkaistiin Safety Science -tiedelehdessä kesäkuussa 2020. Konsortion julkaisu oli ensimmäisiä tiedejulkaisuja, jossa ennustettiin viruksen aerosolileviämisen hengittämällä ilman kautta olevan erittäin merkittävä leviämismekanismi, toisin kuin aiemmin ajateltiin. Tulos muutti osaltaan radikaalisti käsitystä koronaviruksen leviämisestä siirtäen painopistettä pintatartunnoista ilmatartuntoihin. Tuloksilla on osaltaan ollut vaikutusta mm. ilmanvaihto-ohjeistuksiin sekä maskien käyttöön, Ville Vuorinen kertoo.

Kyseinen artikkeli on lehden ladatuin artikkeli ja tutkimus sai osakseen runsaasi mediahuomioita, sekä kansallisesti että kansainvälisesti. Keväällä 2020 mediaviittauksia tuli noin 1500 ja tutkimus huomioitiin mm. BBC:ssä ja CNN:llä.

Visualisoinneilla on suuri merkitys tieteen tulosten kommunikoinnissa, varsinkin tutkimustulosten kansantajuistamisessa. Allaolevassa videossa CSC:n Jyrki Hokkanen visualisoi pienten ysköspisaroiden leviämistä ilmassa.

Lääkeaineita etsimässä

Helsingin yliopiston Ville Paavilainen tutkii rakennebiologian avulla kotransiineja, pienmolekyylejä, jotka estävät proteiinien eritystä ja saattavat estää SARS-CoV-2-viruksen kopioitumisen ja sitä kautta sairastumisen COVID-19-tautiin.

Tärkeä havainto on, että kotransiinit estävät myös SARS-Cov-2 varianttien kuten mutantti-piikkiproteiinin muodostumisen ja täten saattavat mahdollistaa myös uusien varianttivirusten torjumisen tämän ja tulevien koronaviruspandemioiden yhteydessä. Parhaillaan Paavilaisen ryhmä ja kollaboroivat tutkimusryhmät ja yritykset tutkivat uusia kotransiinimolekyylejä, niiden tehoa eri SARS-Cov-2 variantteja vastaan ja niiden tehokkuutta eläinmalleissa.

Professori Ilpo Vattulaisen tutkimusryhmä Helsingin yliopiston fysiikan laitokselta käyttää atomistisia molekyylidynamiikkasimulaatioita ja koneoppimista selvittääkseen SARS-CoV-2-viruksen pääproteaasi mPro:n toimintamekanismin. Proteaasi on proteiineja prosessoiva entsyymi ja se vastaa virusten kypsymisestä. Pääproteaasin toiminnan estäminen estäisi myös viruksen kopioitumisen. Monien lääkeaineiden on ehdotettu estävän pääproteaasin toiminnan, mutta tutkimuksen eteneminen on vaikeaa, jos proteaasin toimintamekanismia ei ymmärretä ensin yksityiskohtaisesti.

– Koneoppimiseen pohjautuva simulaatiotulosten analyyysi paljasti, että vain muutama keskeinen aminohappo ohjaa mPro-entsyymikompleksin katalyyttistä aktiivisuutta tavalla, jossa koko entsyymikompleksin rakenne ottaa kollektiivisesti osaa sen aktivoitumiseen. Tutkimus paljasti useita mahdollisia tapoja estää mPro-entsyymin toiminta, Ilpo Vattulainen kertoi.

Turun yliopiston lääkeainekemian professori Olli Pentikäisen ryhmä tutkii SARS-CoV-2-viruksen pinnalla olevia piikkiproteiineja, joita virus käyttää tarttuakseen infektoitavan solun ACE2-reseptoreihin.

– Sars-CoV-2:n piikkiproteiinille tehdyillä tietokonesimulaatioilla tunnistettiin useita vasta-aineiden ja ACE2-reseptoriin kiinnittymiseen vaikuttavien pienmolekyylien sitoutumisalueita. Viruksen ja ACE2-reseptorin vuorovaikutusta potentiaalisesti estävien molekyylien kokeellinen testaus on parhaillaan käynnissä, Elmeri Jokinen Pentikäisen ryhmästä kertoi.

Lisäksi tutkijat automatisoivat kehittämäänsä protokollaa nopeuttaakseen suurikokoisten molekyylitietokantojen arviointia useaan kohdeproteiinin simulaatiorakenteeseen kohdennetussa virtuaaliseulonnassa.

Tutkimuksessa tehdyt tietokonesimulaatiot sekä molekyylitietokantojen seulonnat lääkeainekandidaattien löytämiseksi on suoritettu CSC:n supertietokoneella.

Professori Antti Poso tutkimusryhmineen (Itä-Suomen yliopisto) hakee virtuaaliseulonnan avulla olemassa olevista lääkkeistä toimivia lääkkeitä COVID-19-tautia vastaan. Seulonnat perustuvat pääasiassa molekyylien kolmiulotteiseen geometriaan. Suuri molekyylikirjasto skannataan ja pyritään löytämään molekyylejä, joilla voisi olla haluttu vaikutus. Tämä tehdään esimerkiksi molekyylien telakoinnin tai farmakoforisten hakujen avulla.

Tutkimusjohtaja Markku Varjosalon ryhmä Helsingin yliopistosta mittaa kokeellisesti massaspektrometrillä viruksen ja ihmisen proteiineja. Antti Poso ryhmineen kerää tietokantaa olemassa olevista lääkeaineista, myös kliinisesti tutkituista mutta ei käyttöön otetuista lääkeaineista. Tutkimuksen rahoitus tulee Suomen Akatemialta.

– Olemme kehittäneet menetelmää, jolla voimme löytää proteiini-proteiini-inhibiittoreita, jotka estävät viruksen proteiinia kiinnittymästä ihmisen proteiiniin. Seulomme kliinisesti testattuja lääkeaineita ja parhaat ehdokkaat testataan kokeellisesti, Antti Poso kertoo.

CSC laskentaresurssit mahdollistavat tämän tutkimuksen. Varjosalon ryhmä antaa Poson ryhmälle säännöllisesti uusia proteiinirakenteita, joita kohtaa seulontaa suoritetaan. Käytettävänä ohjelmistona on Schrödinger Maestro, johon CSC on hankkinut keskitetyn akateemisen lisenssin.

Sekvensoinnilla tunnistetaan virusvariantit

Ravi Kant ja Teemu Smura Emerging infections -tutkimusryhmästä ja Viral Zoonoses -tutkimusyksiköstä (Helsingin yliopisto) analysoivat SARS-CoV-2-viruksen sekvenssejä Puhti-supertietokoneen ja siihen rakennetun virusanalyysityövuon avulla. Jotta tieto Suomessa sekvenssoiduista virussekvensseistä olisi nopeasti saatavilla visualisointeja varten, tutkijat perustivat cPoutaan Auspice-palvelimen, jonka avulla virussekvenssejä voidaan jakaa avoimesti. CSC:n Kimmo Mattila avusti tutkimusryhmää ohjelmistojen, työvuon ja Auspice-palvelimen asentamisessa.

Helsingin yliopiston tutkijoilla ja teknologia-asiantuntijoilla on ollut suuri rooli paitsi tutkimuksessa, myös terveysviranomaisten apuna pandemian hallinnassa, kun herkemmin leviäviä virusvariantteja on tunnistettu sekvensoinnin avulla.

Virusvarianttien tunnistaminen vaatii merkittävästi laskentatehoa. Analysoitavia sekvenssejä on tullut useita satoja viikoittain ja tulosten saaminen nopeasti on tärkeää. Tässäkin tapauksessa COVID-19-pikakaista on ollut avuksi. Käytännössä lähes kaikki suomalaisista potilaista määritetyt tuhannet koronavirukset on luokiteltu Jovian ja HaVoC –työvuon avulla Puhdissa ja uusia näytteitä analysoidaan jatkuvasti lisää.

HY tiedote: Sekvensointi taipui tutkimuksen työkalusta koronapandemian seurantaan

Tutkimus nopeutui, kun tarve oli suurin

COVID-19-pikakaista suljetaan käytön hiivuttua toukokuun loppuun mennessä. Mahdin käyttöönotto kasvatti CSC:n laskentakapasiteettia ja LUMI tuo huiman lisäyksen tämän vuoden aikana. COVID-19:ta liittyvää tutkimusta voidaan tukea jatkossa tavanomaisen resurssienjaon avulla.

Pikakaistan avulla CSC pystyi nopeuttamaan tutkimusta silloin, kun tarve oli suurin. Pikakaista näytti myös pysyvän ja korkeatasoisen tutkimusinfrastruktuurin merkityksen. Akuutteihin tarpeisin voidaan vastata nopeasti, kun tutkijoiden saatavilla on toimiva ympäristö, kuten riittävä laskentakapasiteetti, tietoverkot, tietokannat, ohjelmistot, palvelut ja tuki.

Vertaisarvioituja artikkeleita ja käsikirjoituksia

Ville Vuorinen et al.: Modelling aerosol transport and virus exposure with numerical simulations in relation to SARS-CoV-2 transmission by inhalation indoors, Safety Science 2020

Ravi Kant et al.: Novel NGS pipeline for virus discovery from a wide spectrum of hosts and sample types, Virus Evolution 2020

Phuoc Truong Nguyen, Ilya Plyusnin, Tarja Sironen, Olli Vapalahti, Ravi Kant, Teemu Smura: HaVoC, a bioinformatic pipeline for reference-based consensus assembly and lineage assignment for SARS-CoV-2 sequences. Arvioitavana BMC Bioinformatics –lehdessä.

E. M. Jokinen, K. Gopinath, S. T. Kurkinen and O. T. Pentikäinen: Detection of binding sites on SARS-CoV-2 Spike protein receptor-binding domain by molecular dynamics simulations in mixed solvents, vertaisarvioinnissa.

K. Gopinath, E. M. Jokinen, S. T. Kurkinen, and O. T. Pentikäinen: Screening of Natural Products Targeting SARS-CoV-2–ACE2 Receptor Interface – A MixMD Based HTVS Pipeline, Front. Chem., vol. 8, p. 1084, 2020.

Kirjoittaja: Tommi Kutilainen